Mittehormonaalsed ravimeetodid menopausi vasomotoorsete sUmptomite leevendamiseks: tänapäevased lähenemisviisid

Menopausi ja perimenopausiga kaasnevad mitmed sumptomid, mis mõjutavad oluliselt naiste elukvaliteeti. Kõige sagedasemad kaebused on vasomotoorsed sümptomid (kuumahood, öine higistamine), unehäired, ärrituvus, ärevus, depressioon ja kognitiivsed häired. Kuigi hormoonravi (HRT) on endiselt tõhus ravi, ei saa ega taha kõik patsiendid seda vastunäidustuste, kõrvaltoimete voi isikliku valiku tõttu kasutada. Sellega seoses kasvab huvi mittehormonaalsete farmakoloogiliste strateegiate vastu.

Kuumahood on patsientide ja meditsiinispetsialistide arvates kõige tüüpilisem ja ebameeldivam menopausi sümptom (1). Sõltuvalt raskusastmest võivad kuumahood 5-7 aasta jooksul mõjutada negatiivselt naiste elukvaliteeti (2). Kuumahood kui vasomotoorne siimptom on seo-tud veresoonte suurenenud reaktiivsusega, mida iseloomustab veresoonte algne märkimisväärne laienemine, millele järgneb nende ahenemine. Kuumahoogude patogeneetilised mehhanismid on endiselt uurimisel. Arvatakse, et sümptom tuleneb hiipotalamuse temperatuuriregulatsiooni mehhanismi häiretest, mis on põhjustatud östrogeenitaseme langusest pärast eelnevat sensibiliseerumist selle suhtes. Tänapäeval on kuumahoogude esmavalikravi hormoonasendusravi (HAR), mis on tõestanud oma efektiivsust ja positiivset mõju paljude naiste elukvaliteedile (3). Siiski näitavad viimaste uuringute, sealhulgas Naiste Tervise Initsiatiivi (Women's Health Initia-tive, WHI) andmed (4), et HAR ei ole mõnel juhul ohutu. Seetõttu uuritakse aktiivselt mittehormonaalsete ravimite kasutamise võimalusi vasomotoorsete sümptomite leevendamiseks.

Kuumahoogude levimus

Uuringute kohaselt kogeb 80-90% naistest perimenopausi ja menopausi ajal kuumahooge. Uuringud kinnitavad, et vasomotoorsed sümptomid esinevad menopausi ajal kõikjal maailmas, kuid nende levimus ja ravivajadus varieeruvad sõltuvalt etnilisest päritolust ja kultuurilisest taustast (5). Vasomotoorsed sümptomid on mitmetahuline nähtus, mis peegeldab geneetika, toitumise, füsiliste muutuste, ravimite kasutamise, kultuuriliste möjude ning individuaalsete tajude ja ootuste kombinatsiooni (6).
Kuumahood võivad tekkida igal aja! ööpäevas, olles kas spontaansed või vallandatud erinevate tegurite poolt, nagu piinlikkus, järsk ümbritseva temperatuuri muutus, stress, alkohol, kofeiin või mõni soe jook. Tavaliselt algavad kuumahood äkilise kuumuse või soojuse tundega, millega sageli kaasneb higistamine, naha punetus ja mõnikord südamepekslemine. Nende kestus varieerub 30 sekundist kuni 60 minutini, keskmiselt 3-4 minutit (7).
Enamikul naistest kestavad kuumahood kauem kui aasta, keskmiselt umbes neli aastat, kuid mõned naised kogevad neid veel 20 või rohkem aastat pärast viimast menstruatsiooni (1). Kuumahood võivadhäirida tööd, igapäevast tegevust ja und, põhjustades väsimust, keskendumisvõime vähenemist ja depressiooni sümptomeid, mis kokkuvõttes mõjutavad negatiivselt pereelu, seksuaal-funktsiooni ja partnerlussuhteid.

Kuumahoogude tekkemehhanismid

Dr Archer jt käsitlevad oma töös kuumahoogude patogeneesi nüüdisaegset teooriat. Vasomotoorsed sümptomid tulenevad termoregulatoorse funktsiooni häiretest, mille korral soojuse ärajuhtimise mehhanismid aktiveeruvad sobimatult. Arvatakse, et termoregulatoorse tasakaalu jaoks on aju kõige olulisem piirkond hüpotalamuse preoptiline ala (7). Keha sisetemperatuur hoitakse tavaliselt termoneutraalses tsoonis. Kui kehatemperatuur ületab teatud piiri, aktiveeruvad preoptilises piirkonnas aferentsed rajad, mis laiendavad veresooni ja suurendavad higistamist (8). Kui kehatemperatuur langeb alla teatud piiri, väheneb perifeerne verevool ja tekib värisemine (9). Hüpoteesi kohaselt on vasomotoorsete sümptomitega naistel termoneutraalne tsoon märkimisväärselt kitsenenud, mistõttu aferentsed rajad aktiveeruvad isegi kehatemperatuuri väikeste muutuste korral.
Kõige tõhusam viis vasomotoorsete sümptomite raviks on östrogeenravi, mis korrigeerib termoregulatoorset häiret, mis on tingitud endogeense östrogeeni taseme kõikumisest ja langusest menopausi üleminekul. Östrogeen töstab higistamise läve ja laiendab termoneutraalset tsooni (10).
Teaduslikud andmed viitavad, et serotoniin ja norepinefriin mängivad vasomotoorsete sümptomite patogeneesis olulist rolli. Östrogeeni taseme kõikumised muudavad neurotransmissioonis osalevate norepinefriini ja/või serotoniini taset, põhjustades sobimatut higistamist ja kuumahooge (11). Östradiooli manustamine suurendab norepinefriini ja serotoniini sünteesi ja kättesaadavust ning vähendab retseptorite arvu, tihedust või tundlikkust. Prekliinilised uuringud näitavad, et monoamiinide neurotransmissiooni muutused võivad muuta higistamise ja värisemise lävesid ning ahendada termoneutraalset tsooni.

Kuumahoogude põhjused
Östrogeeni ärajätmine.

Kuumahoogude põhjus pole täielikult teada, kuid see on seotud östrogeeni ärajätmisega. Arvatakse, et östrogeenitaseme langus mõjutab aju temperatuuri reguleerivat keskust, muutes nii higistamise kui ka värisemise tavalisemaks. Arvatakse, et sellega on seotud tsentraalselt toimivad neurotransmitterid, sealhulgas noradrenaliin ja serotoniin.

Muud tingimused

Mitte kõik kuumahood ei tulene menopausist. Muud kaasnevad seisundid on kilpnäärmehaigus, diabeet, liighigistamine (liigse higistamise seisund, mis mõjutab 1% inimestest), ärevus- ja paanikahäired, rasvumine, hormonaalselt aktiivsed kasvajad, kroonilised infektsioonid ja neuroloogilised häired.

Ravimid

Mõned ravimid võivad põhustada kuumahooge või neid süvendada. Nende hulka kuuluvad antiöstrogeenid: tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid, toremifeen, raloksifeen ja klomifeen ning gonadotropiini vabastava hormooni analoogid, st gosereliin, leuproreliin ja nafareliin 1. Mõned mittehormonaalsed kuumahoogude ravimeetodid, nagu SSRI-d vöi venlafaksiin, võivad ka suuremate annuste korral põhjustada higistamist.

Hormoonasendusravi (HAR)

Hormoonravi võimaldab töhusalt kontrollida kuumahooge ja paljusid teisi menopausist tingitud sümptomeid (12, 13). Topeltpimedad randomiseeritud kontrollitud uuringud näitavad, et iikski teine meditsiiniline või alternatiivne ravimeetod ei paku vasomotoorsete sümptomite leevendamisel nii märkimisväärset efekti kui HAR. Efekt avaldub ühe kuu jooksul ja kolme kuu jooksul vähendab ravi kuni 90% vasomotoorsetest sümptomitest (14). Tavaline kliiniline praktika hõlmab HAR-i annuse kohandamist, et maksimeerida efekti ja minimeerida kõrvaltoimeid, nagu rindade valu või emaka verejooks.

Vasomotoorsete sümptomite mittehormonaalsed ravimeetodid

Kuigi hormoonasendusravi peetakse kuumahoogude ravi kuldstandardiks, on see seotud suurenenud riskiga östrogeenist sõltuvate haiguste, sealhulgas rinnavähi, endomeetriumivähi, südame-veresoonkonna-haiguste ja trombemboolia tekkeks, märgib dr Stubbs (15). Naised, kes ei saa või ei soovi HAR-i kasutada, pöörduvad mittehormonaalsete ravimeetodite poole, mis hõlmavad nii farmatseutilisi kui ka mittefarmatseutili-si vahendeid.

Farmatseutilised mittehormonaalsed ravimeetodid

Menopausaalsete vasomotoorsete sümptomite aluseks olevate mehhanismide ebapiisav mõistmine piirab uute sihipäraste ravimeetodite arendamist. Olemasolevad mittehormonaalsed ravimid on kliinikute käsutusse jõudnud juhuslike tähelepanekute kaudu, kus kuumahoogude raskusaste vähenes muudel näidustustel väljakirjutatud ravimi ,,kõrvaltoimena". Prospektiivsed randomiseeritud kontrollitud uuringud näitavad, et mõned ravimid ületavad platseebot vasomo-toorsete sümptomite ravis. Üldiselt vähendavad need ravimid kuumahoogude sagedust ja raskust 50-60%, mis on vastuvõetav enamikule naistele, kes väldivad hormoone. Võrdluseks, standardne östrogeeniannus vähendab kuumahooge 80-90% (7).

Antidepressandid

Kuumahoogude vähendamiseks on väikestes lühiajalistes uuringutes täheldatud mitut tüüpi antidepressante (allpool selgitatud SNRI-d ja SSRI-d). Neli nädalat on piisav, et teha kindlaks, kas need aitavad kuumahooge tõhusalt vähendada. Neid ravimeid ei tohi võtta koos teiste antidepressantide ega naistepuna sisaldavate ainetega. Ravi katkestamine peaks olema järkjärguline ega tohiks toimuda päevapealt.

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid(SSRI).
Sellesse antidepressantide klassi kuuluvad:

1) estsitalopraam 10-20 mg/päev,
2) paroksetiin salt 7,5 mg/päev,
3) paroksetiin 10-25 mg/päev,
4) tsitalopraam 10-20 mg/päev.

Serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d).
Serotoniin ja noradrenaliin, mis teadaolevalt mõjutavad meeleolu, võivad samuti möjutada termoregulatsiooni.

1) desvenlafaksiin 100-150 mg/päev (alustada 25-50 mg/päev),
2) venlafaksiin 37,5-150 mg/päev (alustada 37,5 mg/päev).


Optimaalsed tulemused on saadud ven-lafaksiini 75 mg SR (prolongeeritud toime-ga) ja desvenlafaksiini 100 mg kasutamisel. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad suukuivus, iiveldus, unehäired, isutus ja kõhukinnisus. Venlafaksiini ei tohi kasutada naised, kellel on südamehaigus, elektroliiiitide otasakaalu häired või kontrollimatu körge vereröhk. Selle võtmise ajal tuleb jälgida vererõhku ja vähendada ravi katkestamist.
Kuumahoogude raviks kasutatav annus on uldiselt väiksem kui depressiooni raviks kasutatav. Väga väikesed annused ravi alguses võivad kõrvaltoimeid minimeerida. Kui see ei ole efektiivne, võib nädala pärast annust suurendada. Naised, kellel on uimasus, peaksid võtma ravimit öösel. Suukuivus on kõige levinum kõrvaltoime. Teised on iiveldus, kõhulahtisus, peavalud, unetus, närvilisus, väsimus ja seksuaalsed raskused. Äkiline ärajätmine võib põhjustada peava-lu ja ärevust, seetõttu tuleks vähendada ravi katkestamist. 75 mg SR venlafaksiini on sa-maväärne väikse annuse östrogeeniga (25 µg) kuumahoogude raviks (16).
Tamoksifeeni kasutavad naised, kellel on anamneesis rinnavähk, peaksid vältima SSRI-sid. Uuringud on näidanud, et mõned SSRI-d inhibeerivad CYP2D6 ensuumi aktiivsust, mis võib viia tamoksifeeni terapeutilise taseme languseni. Tundub, et SNRI-d venlafaksiin ja desvenlafaksiin mõjutavad tamoksifeeni aktiivsust vähe ja neid tuleks nendel patsie11tidel pidada esmavaliku ravimiks. (15)

Gabapentiin

on krambivastane aine (gamma-aminovöihappe analoog). See on heakskiidetud neuroloogiliste häirete, nagu krambid ja neuropaatiline valu, raviks (17). Sustemaatiline illevaade on kinnitanud, et gabapentiin 900 mg päevas vähendab kuumahooge. Gabapentiini kõige sagedasem kõrvaltoime on unisus ja naised võivad eelistada seda võtta öösel.
12-nädalases randomiseeritud kontrollitud uuringus võrreldi gabapentiini (2400 mg päevas) ja konjugeeritud östrogeeni (0,625 mg päevas) suuremat annust platseeboga. Platseeboefekt oli märk.imisväärne (kuumahoogude raskusaste ja sagedus vähenesid 54%) ning gabapentiin näis olevat sama efektiivne kui östrogeen (vastavalt 71% ja 72%). (17) Suuremad annused võivad olla tõhusamad, kuid võivad põhjustada rohkem kõrvaltoimeid. Pikaajalisi uuringuid pole tehtud.
Soovitatav on alustada ravi väikese annusega (100 mg kolm korda päevas kolme päeva jooksul) ja jätkata kuni uhe 300 mg tableti võtmiseni kolm korda päevas. Naised teatavad tavaliselt kuumahoogude vähenemisest mõne päeva jooksul.
Kõrvaltoimed on lööve, pearinglus ja liigne unisus, mis tavaliselt aja jooksul paraneb. Ravim võib põhjustada ka alajäsemete turset ja kehakaalu tõusu. Ravi katkestamine peaks toimuma järk-järgult uhe nädala jooksul. (17)

Fesolinetant

on neurokiniin 3 retsep-tori antagonist, mis on spetsiaalselt loodud vasomotoorsete sümptomite raviks ja on Austraalias selleks otstarbeks heaks kiidetud TGA (Therapeutic Goods Administ-ratio11) poolt. Fesolinetant 011 suunatud neuraalsetele radadele (KNDy neuro11id), mis 011 seotud hupotalamuse termoregulat-sioonikeskusega. Võrreldes platseeboga 011 näidatud, et see vähe11dab möödukate kuni raskete vasomotoorsete sumptomite sage-dust ja raskust ning para11dab elukvaliteeti ja vähe11dab u11ehäireid. (18)
Annustamine: see on fikseeritud an-nus päevase 45 mg tableti kujul. Kõrvaltoimed võivad olla peavalu, iiveldus, väsimus ja u11etus. Harva võib mõjutada maksa-funktsiooni ning soovitatav on kontrollida maksafu11ktsiooni näitajaid esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel perioodiliselt.
Fesolinetanti ei ole uuritud patsientidel, kelle! on praegu või 0n varem olnud rinnavähk või teised östrogee11ist sõltuvad kasvajad. Otsus ravida neid patsiente fesolinetantiga peaks põhinema individuaalsel kasu ja riski hindamisel.
Fesolinetant ei leevenda muid menopausiga seotud sumptomeid, nagu luutiheduse vähenemine, tupekuivus jms - HRT seevastu võib aidata laiemalt. Praegu fesolinetant Eesti turule veel jõudnud ei ole, ku.11 aga on seda varsti oodata.

Klonidiin

on tsentraalselt toimiv alfa-adrenergiline agonist, mis stimuleerib aju teatud retseptoreid 11ing mida on aastaid kasutatud vererõhu alandamiseks ja migreeni ennetamiseks ning kuumahoogude raviks. Uuri11gutes on see vasomotoorsete sumpto-mite vähendamisel osutu11ud vähem kasuli-kuks kui teised mittehormo11aalsed ravimid. Kuna kõrvaltoimete profiil ja teised ained on tõhusamad, ei soovitata klonidiini enam vasomotoorsete sumptomite raviks (20). Suukaudset ravi alustatakse väikeste annustega, näiteks 25 µg kaks korda päevas, annuseid suurendatakse kuni 75 µg kaks korda päevas, kuigi möned naised vöivad vajada 150 µg kaks korda päevas. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad suu-kuivus, unisus, pearinglus, kõhukinnisus ja unehäired. Kui nelja 11ädala pärast pole kasu, on soovitatav klonidii11i kasutami11e lõpetada. Suuri annuseid tuleb järk-järgult vähe11dada, et vältida körvaltoimeid, 11agu vereröhu tõus. Teavet selle kohta, kuidas 011 erinevad mittehormonaalsed ained uksteisega töhu-suse poolestvörreldavad,on vähe, kuna puuduvad vahetud võrdlusuuringud. Esimese valiku mittehormonaalseid meetodeid kasutava ravi valimisel on sustemaatilises ille-vaates teatatud, et ve11lafaksiin 75 mg, estsi-talopraam 10-20 mgja gabapentiin 900 mg on kõik osutunud tõhusaks rinnavähijärgsete kuumahoogude korral (5, 6).

Mittefarmatseutilised ravimeetodid kuumahoogude leevendamiseks

Kognitiiv-käitumuslik teraapia ja kliiniline hüpnoos.

Need psuhholoogilised sekkumised on osutunud töhusaks kuumahoogude sageduse ja intensiivsuse vähendamisel. Kognitiiv-käitumuslik teraapia (KKT) keskendub menopausi sümptomite leevendamisele, mõjutades käitumist, mötlemist, emotsioone ja kognitiivseid protsesse, nagu mälu ja uskumused (21). Käitumuslikud tehnikad hölmavad riitmilist hingamist (aeglane, sugav hingamine), lihasrelaksatsiooni ja biotagasisidet. Uuringud 11äitavad, et riitmiline hingamine vähendab kuumahoogude sagedust mär-k.imisväärselt, samas kui lihasrelaksatsioon ja biotagasiside sellist möju ei avalda (22). Rutmilise hingamise efektiivsust k.in11itas platseebokontrollitud uuring. Kaalulangus. Ulekaalulistel naistel vöib kehakaalu vähe11damine aidata vähendada kuumahoogude sagedust ja intensiivsust.

Taimsed toidulisandid ja fiitoöstrogeenid.

Sealhulgas sojaekstraktid ja muud taimsed preparaadid. Fiitoöstrogeenid, nagu punase ristiku isoflavoonid ja must päevakübar, ei ole randomiseeritud uuringutes näidanud platseebost paremaid tulemusi, mistöttu nende kasutamist ei soovitata (23).

Jooga, meditatsioon ja löögastustehnikad.

Jooga efektiivsust menopausi sümptomite ravis on süstemaatiliselt uuritud, kuid töendid selle kasulikkuse kohta on piiratud (24).

Akupunktuur ja kiropraktika.

Nõelravi ehk akupunktuuri on kuumahoogude ravis korduvalt uuritud, kuid tulemused on vas-tuolulised ja uuringute kvaliteet varieerub. Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole tõestanud selle efektiivsust (25), kuid 267 naisega läbiviidud mitmekeskuseline uuring näitas, et nöelravi koos eneseabi-konsultatsioonidega parandas vasomotoorseid sümptomeid, une kvaliteeti ja vähendas somaatilisi kaebusi võrreldes ainult enese-abiga (26). Nõelravi võib sümptomeid leevendada, kuid vajab täiendavaid kvaliteetseid uuringuid.

Elustiili muutused, meditatsioon ja platseeboefekt

Archer jt väidavad, et toitumise muutused, nõelravi ja füüsiline aktiivsus ei pruugi kuumahooge oluliselt vähendada, kuid võivad parandada meeleolu ja elukvaliteeti (27). Regulaarne liikumine, kaalulangus ja kuumahoogusid vallandavate tegurite (nt kofeiin, kuumus) vältimine vöivad si.imp-tomeid leevendada. Meditatsioon, löö-gastustehnikad, ri.itmiline hingamine on paljutöotavad meetodid. Hiljutised töen-did näitavad, et tähelepanelikkusel pöhinev teraapia vöib olla efektiivne ja hästi talutav kuumahoogude ravis (28). Stubbs jt märgivad, et mittefarmatseutilised meetodid ei pruugi sobida raskete kuumahoogudega naistele vöi neile, kes vajavad kiiret leeven-dust (28).

Stellaatganglioni blokaad.

Meditsiinili-ne protseduur, mis vöib pakkuda leevendust möödukate kuni raskete vasomotoorse-te si.imptomite ehk kuumahoogude korral, kuid sellega vöivad kaasneda riskid, nagu ajutised krambid vöi verejooks. Tähtkuju-ganglioni blokaad, mis möjutab si.impaa-tilist närvisi.isteemi, on eksperimentaalne meetod. 12-nädalases uuringus 13 rinnavähiga patsiendil vähendas see kuumahoo-gude sagedust ja raskust, elimineerides peaaegu täielikult väga rasked hood (29). Meetodiga kaasnevad riskid, nagu Horneri si.indroom, pneumotooraks vöi häälepaelte halvatus, kuid impulss-raadiofrekventsravi vöib pakkuda pi.isivamat toimet ilma Hor-neri si.indroomita. See meetod sobib äär-muslikeks juhtudeks, kui hormoonravi on vastunäidustatud.

Pidev ravi ja kontroll

Igasugust kuumahoogude ravi tuleb pe-rioodiliselt hinnata. Enne ühelt ravilt teisele üleminekut võib osutuda vajalikuks ravimite järkjärguline vähendamine.

Kokkuvõte

Hormoonravi on endiselt kõige töhusam vasomotoorsete sümptomite (nt kuuma-hood) ravimeetod ning seda tuleks kaaluda menopausis naistel, kelle! viimasest menstruatsioonist on möödas vähem kui ki.imme aastat. Naiste korral, kellele hormoonravi ei sobi vastunäidustuste töttu (nt östrogeenist söltuvad vähid vöi si.idame-veresoonkonna-haigused) või isikliku eelistuse tõttu, on oluline, et tervishoiutöötajad oleksid hästi kursis mittehormonaalsete ravivöimalustega vaso-motoorsete sümptomite leevendamiseks, mida toetavad teaduslikud tõendid.

---

Kasutatud kirjandus
1. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen lntern Med 2008; 23: 1507-1513.
2. Freedman RR. Menopausal hot flashes: mechanisms, endocrinology, treatment. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 142: llS-120.
3. Sturdee DW, Pines A, on behalf of the International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011; 14: 302-320.
4. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine est-rogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011; 305: 1305-1314.
S. Freeman EW, Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review. Climacteric 2007; 10: 197-214.
6. Palacios S, Henderson VW, Siseles N, Tan D, Villaseca
P. Age of menopause and impact of climacteric symptoms by geographical region. Climacteric 2010; 13: 419-428.
7. Archer DF, Sturdee DW, Baber R, et al. Menopausal hot flushes and night sweats: where are we now? Climacteric 2011; 14 (5): 515-528.
8. Romanovsky AA. Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermo-regulatory system. Am J Physiol Regul lntegr Comp Physiol 2007; 292: R37-46.
9. Charkoudian N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works, when it does not, and why. Mayo Clin Proc 2003; 78: 603-612.
10. Freedman RR, Blacker CM. Estrogen raises the swea-ting threshold in postmenopausal women with hot flashes. Fertil Steril 2002; 77: 487-490.
11. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas 2000; 36: 15S-164.
12. MacLennan AH. Evidence-based review of therapies at the menopause. lnt J Evid Based Healthc 2009; 7: 112-123.
13. Nonhormonal management of menopause-associa-ted vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Meno-pause 2015; 22 (11): 1-18.
14. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Data-base of Systematic Reviews (Online) 2004: CD002978.
15. Stubbs C, Mattingly L, Crawford S, Wickersham E, Brockhaus J, Mccarthy L. Do SSRls and SNRls reduce the frequency and/or severity of hot flashes in menopausal women. The Journal of the Oklahoma State 1"1edical Association 2017; 110: 272-274.
16. Jofte H, et al. Low-dose estradiol and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor venlafaxine for vasomotor symptoms: a randomized clinical trial. JAMA lntern Med 2014; 174: 10S8-1066.
17. Reddy SY, et al. Gabapentin, estrogen, and placebo for treating hot flushes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006 Jul; 108 (1): 41-48.
18. Chavez MP, et al. Fezolinetant for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a meta-analysis. Climacteric 2024 Jun; 27 (3): 245-254.
19. David PS, et al. A Clinical Review on Paroxetine and Emerging Therapies for the Treatment of Vasomotor symptoms. lnt J Womens Health 2022 Mar 10: 14: 3S3-361.
20. Advisory panel. The 2023 nonhormone therapy posi-tion statement of The North American Menopause Society. Menopause 2023 Jun l; 30 (6): 573-590.
21. Towey M, Bundy C, Cordingley L. Psychological and social interventions in the menopause. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:413-17
22. Freedman RR, Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 436-439.
23. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause 2009; 16: 11S6-1166.
24. Lee MS, Kim JI, Ha JY, Boddy K, Ernst E. Yoga for menopausal symptoms: a systematic review. Meno-pause 2009; 16: 602-608.
25. Lee MS, Shin BC, Ernst E. Acupuncture for treating menopausal hot flushes: a systematic review. Climac-teric 2009; 12: 16-2S.
26. Borud EK, Alraek T, White A, et al. The acupunc-ture on hot flushes among menopausal women (ACUFLASH) study, a randomized controlled trial. Menopause 2009; 16: 484-493.
27. Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause. Maturitas 2010; 66: 333-343.
28. Carmody JF, Crawford S, Salmoirago-Blotcher E, Leung K, Churchill L, Olendzki N. Mindfulness training for coping with hot flashes: results of a randomized trial. Menopause 2011; 18: 611-620.
29. van Boxem K, van Eerd M, Brinkhuize T, et al. Radio-frequency and pulsed radiofrequency treatment of chronic pain syndromes: the available evidence. Pain Pract 2008; 8: 38S-393.